des,diethylstilbestetol

환경 호르몬(environmental hormone)이 지구 온난화와 오존층 파과와 함께 3대 환경 문제로서 인구에 회자 된지도 오래다. 환경 호르몬이라는 말이 처음 사용된 것은 1997년 5월 일본 NHK 방송에서 유관 학자들이 환경에 배출된 화학 물질이 생물체에 유입되어 마치 호르몬처럼 작용한다고 말함으로써 처음 사용되기 시작했고, 미국에서도 외인성 호르몬(xenohormone)이라는 말을 사용하기도 하지만 이의 정식 명칭은 호르몬을 분비하는 내분비계에 혼란을 주어 인체의 성장을 방해하는 물질로서 정식 명칭은 외인성 내분비계 장애물질(endocrine disrupter)이다. 이러한 물질들은 우리 몸에서 만들어지는 물질이 아니라, 인공적으로 만들어져 산업 활동을 통해 배출되어 생물체에 흡수되면 내분비계 기능을 방해하는 유해한 물질이다. 환경호르몬이란 생체 내에서 분비되는 내분비 호르몬과 혼동을 줄 수 있으므로 올바른 표현이 아니다. 미국 환경청(Environmental Protection Agency; EPA)은 체내의 호르몬의 생산, 방출, 이동, 대사, 결합, 작용 혹은 배설을 간섭하는 체외물질로서 내분비계 장애물질을 정의하고 있다. 이러한 물질들은 수질이나 토양에 축적되어 분해되지 않은 채로 잔류하여 먹이사슬을 통해 사람에게 섭취되어 여성 호르몬과 같은 역할을 하거나 그 역할을 방해하는 작용을 한다.
이러한 물질들은 동물들의 기형을 유발하기도 하며 정자 수를 감소시키거나 수컷을 암컷화하는 생식계통의 이상을 일으킨다. 내분비계 장애물질에는 다이옥신 계통의 화합물이나 PCB, PFOA(perfluorooctanoic acid), PBDE(Polybrominated diphenyl ether)와 같은 잔류성 유기 할로겐 화합물, DDT와 같은 농약류, 프탈산에스테르(phthalate) 류, 비스페놀 A(bisphenol A; BPA), 알킬페놀 류, 수은, 납, 카드뮴 같은 중금속 등이 포함되어 있다. 알킬페놀 중에서 특히 노닐페놀은 에스트로겐과 유사한 구조를 가짐으로서 내분비계 장애를 일으키는 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 노닐페놀은 비이온성 계면활성제의 원료로 널리 쓰이고 있는 물질이다. 또 폴리스티렌과 같은 플라스틱을 만들 때 내구성을 높이기 위해서 첨가하기도 한다.
우리가 독성 물질이라고 하는 것은 세포를 손상시키는 물질이거나 DNA에 작용을 하여 돌연변이를 일으키는 것을 말하여 왔다. 세포에 손상을 일으켜 장애를 일으키거나 심지어 사망케 하는 물질은 독극물이며, 유전자에 돌연변이를 일으켜 정상세포를 암세포로 만드는 물질은 곧 발암물질이다. 그러나 많은 내분비성 교란물질은 자연에서 검출되는 정도로서는 세포를 손상시키지도 않으며 DNA를 손상시키지도 않는다 하더라도 체내 호르몬을 표적으로 삼고 교란시킴으로써 위해를 가하게 된다. 성의 분화, 대사, 성장, 행동 발현, 생리적 과정에 특별한 영향을 미치는 호르몬을 가장하기에 이들이 나타내는 위험은 은밀하고 추측을 넘어서며 엉뚱하다.
사람은 뇌의 작용에 의해 행동을 조절한다. 뇌가 행동을 조절하기 위해서 분비하는 물질이 호르몬이다. 이러한 호르몬처럼 내분비계 장애물질이 뇌의 조절작용에 영향을 미친다. 내분비계 장애 물질은 호르몬 수용체와 결합하거나 호르몬과 수용체의 결합을 차단하여 교란을 시키거나 장애를 일으키게 된다. 호르몬은 극미량으로 생명 현상을 조절한다. 예를 들어 성장 호르몬은 혈액 1 mL 중 5 나노그램(nanogram, ng = 10-9 gram) 이하이고 항이뇨 호르몬은 수 피코그램(picogram, pg = 10-12 gram)이 정상치이다. 남성 성호르몬은 10 ng 전후이다. 콜레스테롤 정상치가 mL 당 수 mg 정도인 것에 비하면 호르몬 양은 이의 백만분의 1에 지나지 않는다. 이러한 사실은 내분비 장애물질 또한 극미량으로도 인체에 영향을 미칠 수 있음을 의미한다.
1960년대 후반 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol)이라는 의약품이 유산 방지제로 사용된 적이 있었다. 보통 약어로 DES로 불리며 여성 호르몬인 에스트로겐 호르몬과 유사한 비스테로이드성 합성 약물이다. 1938년에 처음으로 합성되었다. 여성의 2차 성징 발현에 중요한 역할을 하는 에스트로겐 호르몬은 스테로이드[의약화학(4): 코르티손 참조] 골격구조를 가지는 스테로이드 성 호르몬이지만 DES의 화학 구조는 스테로이드와는 전혀 무관하면서도 에스트로겐과 유사한 성질을 나타내었다.




DES는 런던 대학의 미들섹스(Middlesex) 병원의 도즈(Edward Charles Dodds)와 옥스퍼드 대학의 로빈슨(Robert Robinson; 1886~1975)의 공동 연구로 로빈슨의 대학원생 골드버그(Leon Golberg)가 1938년에 처음 합성하여 그 결과를 <네이처>지에 발표했다. 로빈슨은 1947년에 알칼로이드의 구조결정에 대한 업적으로 노벨 화학상을 수상하게 되는 유명한 유기 화학자였다. DES는 특허 의약품에 대응하여 공적 자금으로 의약품 개발을 위해 설립된 영국 의학 연구원(MRC, Medical Research Council)의 지원을 받아 대학 연구진에서 처음으로 합성된 의약품이었으며 에스트로겐 분비가 부족하거나 폐경기를 맞게 된 여성들에게 처방되었다.
1941년에 시카고 대학의 찰스 허긴스(Charles Brenton Huggins; 1901~1997)는 대량의 DES를 투여할 때 전립선암에 치료에 효과가 있다는 사실을 발견하였다. 이는 화학요법으로 암을 치료할 수 있다는 것을 처음으로 보여준 일이었다. 허긴스는 이의 항암효과를 증명한 업적으로 1966년 노벨 생리 및 의학상을 받았다. 뒤이어 1944년에는 영국 암 병원의 알렉산더 해도(Alexander Haddow; 1907~1976)가 DES가 유방암에도 효과가 있다는 사실을 보고하였다. DES는 1940년대에 유산 경험이 있는 여성들에게 유산이나 불량 임신(adverse pregnancy outcome)을 예방하기 위해 처방되었던 비인가(off-label) 의약품이었지만, 1947년에 FDA는 이러한 증상에 대해서 사용을 승인했다. 물론 DES가 불량 임신을 예방한다는 어떠한 증거도 없었지만 1948년 의학 잡지에는 유산 이력 여부에 관계없이 임신 합병증을 예방하기 위해 임신 기간 중 DES 사용을 권장하는 글이 실렸다. 1953년경 로빈슨 등이 DES 사용에 대한 부정적인 견해를 피력하면서 DES 사용이 점차 감소하기는 했지만 1980년 후반까지 FDA 승인 하에 DES는 난소발생 장애, 조기폐경, 난소적출 등으로 에스트로겐이 결핍되는 상태에 대해서 에스트로겐을 대체하여 처방되었다. 또 1960년대에 육우 및 양계산업에서 가축의 성장을 촉진하기 위해서 가축 사료에 DES를 섞는 일도 널리 행해졌다. 사료에 사용되는 DES의 양은 년 간 13 톤에 달했다. DES는 어머니의 자궁을 통해서, 음식물을 통해서 인체에 들어왔고 그 안정성으로 인해 축적되었다.
1971년에 매사추세츠 병원의 산부인과에서 수련의로 있던 허브스트(Arthur L. Herbst; 1932~)와 울펜더(Howard Ulfelder; 1911~1990) 등은 질선 종양에 걸린 젊은 여성 환자들이 태아기에(in utero) DES에 노출되었던 것과 관련이 있을 가능성에 관한 논문을 <New England Journal of Medicine>에 발표하였다. 울펜더 등은 1966년에 질 출혈 증세를 보인 16세 소녀가 질선 종양에 걸린 것을 확인했고 1970년까지 같은 병원에서 15~22세 사이의 여성 일곱 명에게서 같은 질 투명세포 선 종양(vaginal clear cell adenocarcinoma)을 확인했다. 질선 종양은 50세가 안된 여성에게는 매우 희귀한 질병이었다. 울펜더 등은 이들의 어머니가 공통적으로 임신 3개월 사이에 DES를 복용했다는 사실로부터 이러한 논문을 발표했던 것이다. 이 논문을 계기로 해서 FDA는 미국 내 모든 의사들에게 임신부에게 DES 사용을 금지하도록 고시했으며, 유산 방지를 목적으로 DES 사용 승인을 삭제했다. 1975년에는 25 mg과 100 mg DES 정제를 폐기하도록 했다. 1990년대에 DES는 진전된 전립선암 및 폐경 후 여성들 중 진전된 유방암 및 전립선암 치료에 제한적으로 사용되었다가 1997년 이후 DES 생산이 중지되었다.
1950년대에서 1970대 초반까지 DES는 사춘기가 시작돼서 성장판이 닫혀 성장이 멈춘 사춘기 소녀들에게도 처방되기까지 했다. 1940년에서 1971년 사이에 태아기 때 DES에 노출된 사람의 수는 미국에서만 3백만 명 이상으로 추산되었다. 유럽에서도 수많은 임산부에게 DES가 사용되었다. 1971년 논문 이후 후속 연구에 의하면 DES에 노출된 사람들은 유방암 등에 걸릴 위험이 높은 것으로 알려졌다. 임신 중 DES를 복용한 어머니에게 태어난 자식을 ‘DES 딸’(DES daughters, daughters with prenatal exposure to DES) 또는 ‘DES 아들’이라고 한다. 미국 국립 암 연구소는 DES를 복용한 어머니에게 태어난 여성들은 특별 건강진단을 받기를 권고했다. ‘DES 딸’은 자궁경부 투명세포 종양이나 유방암에 결릴 위험이 40배나 더 높은 것으로 알려져 있다. DES는 태반을 통해 전달되는 발암물질(transplacental carcinogen) 중 유일한 것으로 알려져 있다. DES는 발암물질일 뿐만 아니라 기형을 만드는 물질(teratogen)이기도 하다. DES는 제2세대 ‘DES 딸’에게 생식관 이상, 질상피 변화, 자궁 경부 변형, 자궁 이상 등을 일으켜 불량 임신의 위험을 증가시키며 이로 인해 기형아를 발생시키는 원인이 된다. <New England Journal of Medicine> 2011년도 10월호에 DES에 노출된 여성들의 불임, 자연 유산, 조기분만, 자궁외 임신, 임신 중독, 사산, 조기폐경, 2기 이상 자궁경부 상피 내 종양, 40대 이상의 유방암 등에 대한 위험도가 DES에 노출되지 않은 여성들에 비하여 상대적으로 현저히 높은 것을 수치로서 발표되었다. ‘DES 딸’은 또한 성년이 되어 자궁 종양이나 자궁경부 무력증에 걸릴 위험이나 동성 또는 양성애자의 경향이 높은 것으로도 보고되었다.
‘DES 아들’도 여러 가지 장애에 노출되어 있다. 이들은 고환암 발병률이 높고 정소(精巢)가 복강 내에 머물러 있는 잠복 고환증 또는 요도하열(尿道下裂) 같은 비뇨 생식기계에 장애를 겪을 위험이 높은 것으로 알려졌다. 요도하열이란 태아의 여러 기관이 형성될 때 요도를 감싸고 있는 조직이 제대로 발달되지 않음으로써 요도 입구가 음경 끝 부분에 있지 않고 정상보다 아래쪽에 있는 것을 말한다. 또 트랜스젠더, 트랜스섹슈얼, 인터섹슈얼과 같이 성 정체성 장애(gender dysphoria 또는 gender identity disorder)를 겪게 될 가능성이 높은 것으로 보고되었다. DES는 마치 에스트로겐인 것처럼 속여 에스트로겐 수용체와 결합함으로써 내분비계 장애에 장애를 일으킨다. DES는 내분비계 장애물질 중 처음이 된 물질이다. 온실 기체나 오존층 파괴는 지구의 생태계를 멈추게 하지만 내분비계 장애물질은 생식기관을 공격하여 인간의 번식을 멈추게 한다.
미국의 생물학자이며 환경운동가인 레이첼 카슨(Rachel Louise Carson; 1907~1964)이 1962년에 발간한 저서 <침묵의 봄>(Silent Spring)에서 DDT를 비롯하여 자연에 없었던 합성된 화학물질로 인해 자연의 균형이 깨지고, 자연이 황폐해져서 봄이 와도 자연은 침묵하게 될지도 모른다고 경고하였다. 특히 화학물질이 내분비계에 미치는 위험은 플로리다 대학의 동물학 교수 테오 콜번(Theo Colborn; 1927~)은 두마노스키(Dianne Dumanoski)와 피터슨(John Peterson Myers)과 함께 1997년에 발간한 저서 <도둑맞은 미래: 임신과 지능과 생존의 위협에 관한 과학적 탐색>(Our Stolen Future: Are We Threatening Our Fertility, Intelligence, and Survival? A Scientific Detective Story)에서 여러 연구 논문의 결과를 바탕으로 심도 있게 언급되었다.



미국 5대호의 연어들 중 많은 개체들이 갑상선이 비정상적으로 비대해 있거나 2차 성징이 나타나지 수컷들이 발견되었다. 플로리다에 서식하는 흰머리 독수리들은 겨울이 되면 번식을 위해 먼저 둥지를 튼 다음 암컷에 구애하지만 어쩐 일인지 둥지를 틀지 않는 흰머리 독수리들이 많이 발견되었다. 수컷 독수리들이 생식능력을 상실했기 때문이다. 암컷끼리 짝짓기를 하는 태평양 갈매기도 발견되었다. 저자들은 동물들의 이상 행동들에 대하여 DES를 단서로 해서 답을 내놓았다. DES를 비롯한 DDT, PCB(polychlorobiphenyl), 다이옥신, 비스페놀-A와 같은 물질들은 주로 난포 호르몬의 작용을 교란하여 야생동물이나 인간의 생식기에 장애를 초래한다고 했다.